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            药物溶解度重要性和增强技能剖析

            admin 2019-11-20 273人围观 ,发现0个评论

            药物溶解度重要性和增强技能剖析

            来历:药智网/Freesky

            溶解度的重要性

            口服是现在最便利和最常用的给药途径,因为它易于给药,依从性高,本钱低,无菌约束少,剂型规划灵敏。因而,许多仿制药公司倾向于出发生物等效口服药物产品[1]。但是,口服剂型规划的首要应战在于其生物利费用差。口服生物利费用取决于几个要素,包含水溶性、药物渗透性、溶出速率、初次经过代谢、体系前代谢和易受流出机制影响。口服生物利费用低的最常见原因是溶解性差和渗透性低。

            溶解度对其他剂型如肠外制剂也有重要作用[2]。溶解度是完成药物在全身循环中所需浓度的重要参数之一,以完成所需的药理反响[3]。水溶性差的药物一般需求高剂量才能在口服后到达医治血浆浓度。低水溶性是新化学实体制剂开发和仿制药开发中遇到的首要问题。任何被吸收的药物有必要以水溶液的办法存在于吸收部药物溶解度重要性和增强技能剖析位。水是液体药物制剂的首选溶剂。大多数药物为弱酸性或弱碱性,水溶性差。

            在制药工业中开发的新化学物质中,40%以上几乎不溶于水。这些水溶性差的药物吸收缓慢,导致生物利费用极差。溶解度问题是配方科学家面对的一个严重应战[4]。进步药物的溶解度然后进步其口服生物利费用是药物开发进程中最具应战性的方面之一,尤其是口服给药体系。

            低水溶性药物在胃肠道水溶液中溶解度差、溶出率低,常导致生物利费用缺乏。特别是关于依据BCS的II类(低溶解度和高渗透性)物质,经过添加药物在胃肠道中的溶解度和溶出率来进步药物溶解度重要性和增强技能剖析其生物利费用。至于BCSⅡ类药物,速率约束进程是药物从剂型中开释,在胃液中的溶解度而不是吸收,因而添加溶解度反过来添加BCSⅡ类药物的生物利费用[1,3,4]。

            低溶解度化合物的缺陷包含吸收和生物利费用差、静脉给药的溶解度缺乏、导致开发本钱和时刻添加的开发应战、将担负转移到患者身上(频频的高剂量给药)[2]。

            溶解度改进技能

            溶解度改进技能可分为物理改性、药物化学改性和其他技能。物理改性包含微粒化和纳米悬浮等粒径减小,多晶型、非晶型和共晶等晶体习性的改性,共晶混合物等载体中的药物涣散,固体涣散,固体溶液和低温技能。化学修饰包含pH值的改动、bufier的运用、衍生化、络合和成盐。其他办法。其它技能包含超临界流体工艺,外表活性剂、增溶剂、助溶剂、亲水性和新式赋形剂的运用,关于不同的水溶性差的药物,依据其特性可挑选比较适宜香槟的溶解度改进技能。

            (1)粒径减小

            药物的溶解度一般与药物的粒径有内涵的联络,跟着粒径的减小,比外表积增大,然后导致与溶剂的相互作用越大,以到达增大溶解度的意图。

            传统的粒径减小办法,如破坏和喷雾枯燥,依托机械应力来分化药物。但是,破坏所固有的机械力,如研磨和研磨,一般会对药物产品施加很多的物理应力,然后导致降解。在处理热敏或不安稳的活性化合物时,在破坏和喷雾枯燥进程中或许发生的热应力也是一个值得重视的问题。对几乎不溶性药物运用传统办法或许无法将溶解度进步到所需水平。

            微粉化是另一种惯例的减小颗粒尺度的技能。微粉化经过增大比外表积添加药物的溶出速率,但不添加平衡溶解度。减小这些药物的粒径,导致比外表积添加,进步了它们的溶出率。微粉化不适合具有高剂量数的药物,因为它不会改动药物的饱满溶解度[5]。


            图1,微粉化技能制品图片

            在现在的市场上,微粉化进程首要运用于灰黄霉素、黄体酮、螺内酯地奥司明和非诺贝特等药物,微粉技能因其简略易于操作得到了广泛运药物溶解度重要性和增强技能剖析用,是现在进步药物溶解度的一种根底手法。关于每种药物,微粉化都能改进它们的消化吸收,因而它们的生物利费用和临床成效。例如,微粉化非诺贝特在30分钟生物反响介质中的溶出度添加了10倍以上(1.3%到20%)[6,7]。

            (2)固体涣散

            固体涣散的概念开始由Sekiguchi和Obi提出,他们在20世纪60年代初研讨了磺胺类药物和水溶性载体共晶熔体的生成和溶解功能[8]。固体涣散体是指由至少两种不同组分组成的一组固体产品,一般为亲水性基质和疏水性药物。在现在的国内市场中,对亲水性介质的要求较为严厉,对其毒性、与主体药物相互作用以及本身安稳性做了深化的研讨,常见的亲水性载体包含聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮,PVP)、聚乙二醇(PEGs)、Plasdones630。而吐温-80、二十二酸钠、Myrj-52、Pluronic-F68和十二烷基硫酸钠(SLS)等外表活性剂在固体涣散体的配方中也占有一席之地。

            选用适宜的亲水性载体,如塞来昔布与聚维酮(pvp)和利托那韦与明胶的固体涣散,可进步塞来昔布、氟烷三嗪和利托那韦的溶解度[9-11]。

            (3)纳米混悬液

            纳米悬浮技能已成为疏水性药物高效给药的一个有出路的候选技能。这项技能适用于难溶于水和油的药物。纳米悬浮液中固体颗粒的粒径散布一般小于1微米,均匀粒径在200到600纳米之间[12]。用于制备纳米悬浮液的各种办法包含沉积技能、介质研磨、水中高压均匀化、非水介质中的高压均匀化以及沉积和高压均匀化的组合[13]。

            (4)超临界流体(SCF)进程

            另一种新式的增溶技能是超临界流体(SCF)技能,近年来得到了越来越多的运用。超临界流体是指温度和压力大于临界温度(Tc)和临界压力(Tp)的流体,它能够一起具有液体和气体的性质。一旦药物粒子溶解在SCF(一般是二氧化碳)中,它们就能够在大大减小的粒径下再结晶。SCF工艺的灵敏性和精密度使药物微粒在很窄的粒径范围内(一般为亚微米级)完成了微粉化。现在的SCF工艺现已证明能够制造出直径为5–200纳米的纳米颗粒悬浮液。

            (5)低温技能

            为了进步药物的溶出速率,人们开发了低温技能。低温技能能够经过喷发设备的类型(毛细管、旋转、气动和超声波喷嘴)、喷嘴的方位(液位以上或以下)和低温液体的成分(氢氟烷、N2、Ar、O2和有机溶剂)来界说。低温处理后,干粉可经过喷雾冷冻枯燥、常压冷冻枯燥、真空冷冻枯燥、冷冻枯燥[14-16]等各种枯燥工艺取得。但低温技能因为对条件和药物安稳性要求较为严厉,因而现在的适用性依然较差。

            (6)包裹体复合物构成技能

            在很多的溶解度增强技能中,包合物构成技能被更精确地运用于进步难溶性药物的水溶性、溶出度和生物利费用。最常用的宿主分子是环糊精。环糊精糖基转移酶(CGT)对淀粉的酶降解发生环状低聚物环糊精(CDs)。如图2所示,这些对错还原性、结晶性、水溶性和环状低聚糖,由摆放在具有疏水空腔和亲水外外表的环状甜甜圈中的葡糖单体组成。三种天然CDs是-环糊精、-环糊精和-环糊精[17]。依据药物分子的结构和性质,它能够构成1:1或1:2药物环糊精复合物,如图3所示。以下扼要介绍了制备低水溶性药物与环糊精包合物的各种技能。


            图2,疏水腔和环糊精的亲水外外表的表明


            图3,1:1和1:2药物环糊精复合物

            (7)胶束增溶

            运用外表活性剂改进难溶性药物的溶出功能或许是最基本、最首要和最陈旧的办法,当然也是现在市场的干流办法。当外表活性剂的浓度超越其临界胶束浓度(CMC,在大多数外表活性剂的0.05-0.10%范围内)时,胶束的构成将药物夹带在胶束中。这被称为胶束化,一般导致难溶性药物的溶解度添加。外表活性剂还改进了固体的潮湿性,进步了固体分化成更细颗粒的速率[18]。

            常用的非离子外表活性剂包含聚山梨酸酯、聚氧乙基蓖麻油、聚氧乙基甘油酯、月桂基大甘油酯和低药物溶解度重要性和增强技能剖析分子量聚乙二醇的单脂肪酸酯和双脂肪酸酯。外表活性剂也常用于安稳药物溶解在其间的微乳液和悬浮液[19]。运用胶束增溶的难溶性化合物的比如是抗糖尿病药物、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、瑞格列奈、吡格列酮和罗格列酮[20]。

            (8)晶体工程

            溶出药物的比外表积取决于其粒径和被管腔液体潮湿的才能。操作技能可发生高度不均匀、带电和内聚的颗粒,或许导致下流加工和产品功能出现问题。因而,晶体工程技能被开发用于药物的可控结晶,以出产具有清晰粒度散布、结晶习性、晶体形状(晶体或非晶)、外表性质和外表能的高纯度粉末[21]。经过操控结晶条件(运用不同溶剂或改动拌和或向结晶药物溶液中添加其他成分),能够制备具有不同摆放的晶体,被称为多晶型,这也是现在市场最有争议的一种技能,药物多晶型事例最经典的事例莫过于正大天晴和天津药物研讨院的“阿德福韦酯晶型专利无效宣告案”了。

            因而,同一药物的多晶型或许会改动其物理化学性质,如溶解度、溶解速率、熔点和安稳性。多态性对生物利费用重要性的一个典型比如是氯霉素棕榈酸酯悬浮液。结果表明,安稳的多晶型氯霉素棕榈酸酯发生低血清水平,而亚稳多晶发生了更高的血清水平常,关于相同的剂量给药[22]。在另一项研讨中,发现由土霉素的A型多晶型制成的片剂比B型多晶型片剂溶解速度慢得多[23]。A晶型的30min溶出度为55%,而B晶型为95%。

            体工程办法还包含制备水合物和溶剂以进步溶解速率。例如,格列本脲被别离为戊醇和甲苯溶剂化物,这些溶剂化物显现溶解度和溶解速率高于两种非溶解度多晶型[24]。水合物的溶解速度或许比无水办法快,也或许比无水办法慢。例如,无水茶碱的溶解速度快于其水合物办法[25]。在某些情况下,药物的水合物办法或许显现出比无水办法更快的溶解速度。与一水和无水红霉素比较,发现二水红霉素的溶出速率存在明显差异[26]。一般来说,因为有机溶剂残留物或许有毒,所以不期望在药物和药物中运用溶剂化物。

            晶体工程是进步溶解度和溶出率的一系列途径,可经过对结晶进程和药物活性成分的分子特性的深化了解而选用。这个进程包含在溶剂中溶解药物,并经过添加抗溶剂剂(一般是水)以受控办法沉积药物,然后生成纳米颗粒。

            药物共晶为处理难溶性药物问题拓荒了一条新途径。它们包含两个或多个不同的分子,这些分子被摆放成新的晶体办法,其性质往往优于每一个独立实体的性质。药物共晶构成于分子或离子药物和在环境条件下为固体的共晶构成剂之间[27]。这些办法是经过缓慢蒸腾含有化学计量组分(共晶构成剂)的药物溶液制备的;但是,提高、熔融成长或在球磨机中研磨两个或多个固体共晶构成剂也是适宜的办法[28]。卡马西平:在安稳性、溶出度、悬浮安稳性和狗的口服吸收曲线方面,糖精共晶被证明优于单用卡马西平的晶体形状[29]。在Childs等人的另一项研讨中,发现氟西汀琥珀酸共晶体在仅5分钟后水溶性添加约两倍[30]。据调查,伊曲康唑L-苹果酸共晶的溶出曲线与市售制剂类似[31]。


            图4,药物共晶技能

            传统的结晶办法包含提高、溶液结晶、蒸腾、热处理、脱溶剂或研磨/研磨。这些正被晶体工程的新办法所替代,如SCF技能[32,33],以发生具有所需溶解速率和安稳性的药物固体。熔体超声结晶是另一项新式技能,它运用超声波能量为疏水性药物分子发生多孔快速溶解颗粒[34]。根据这些令人兴奋的报导,晶体工程技能好像需求更多的开发,以进步难溶性药物的溶出速率。进步难溶性药物溶解度的其他技能包含盐的构成、溶剂介电常数的改动、药物的化学修饰,运用水合物或溶剂化物,运用可溶性前体药物,运用超声波和球形结晶。

            总结

            药物溶出度是低水溶性药物口服吸收的速率决议进程,溶解度是药物从胃肠道吸收的基本要求。上述各种技能独自或组合可用于增强药物的溶解度。正确挑选溶解度增强办法是保证杰出制剂方针的要害,例如杰出的口服生物利费用、削减给药频率、更好的患者依从性以及低出产本钱。溶解度增强办法的挑选取决于药物的溶解度、化学性质、熔点、吸收部位、物理性质、药代动力学行为等药物特性、片剂或胶囊剂等剂型要求、强度、即时性,或改性开释等,以及监管要求,如任何辅料和/或药物的最大日剂量、同意的辅料、剖析准确度等。

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